原料藥檢出雜質(zhì)，新三板皇隆制藥召回部分降壓藥，系公司主要收入來源

近日，上市公司華海藥業(yè)（600521）原料藥中檢出微量毒性雜質(zhì)一事有了新進(jìn)展。

7月29日，國(guó)家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹了華海藥業(yè)纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)的有關(guān)情況。

原料藥檢出微量雜質(zhì)

今年6月15日，華海藥業(yè)在對(duì)公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺（NDMA）。

公司介紹稱，該雜質(zhì)是纈沙坦原料藥在正常生產(chǎn)過程中，使用現(xiàn)行注冊(cè)工藝產(chǎn)生的微量雜質(zhì)。根據(jù)相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)中基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，該雜質(zhì)含有基因毒性，但對(duì)人類致癌性證據(jù)有限。

7月6日，華海藥業(yè)向國(guó)家藥監(jiān)局報(bào)告，在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)的情況。

同時(shí)華海藥業(yè)暫停了所有纈沙坦原料藥國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)放行和發(fā)貨，并啟動(dòng)了主動(dòng)召回的措施，截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國(guó)內(nèi)所有原料藥召回工作。

國(guó)家藥監(jiān)局7月29日發(fā)布的公告顯示，纈沙坦主要用于治療高血壓。

目前，歐盟等多國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為，NDMA屬于2A類致癌物，日常生活中都可能接觸這種物質(zhì)，分析此次涉事藥物不會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重健康風(fēng)險(xiǎn)。但出于安全考慮，應(yīng)采取停止銷售、召回等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

另外，國(guó)家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人提醒，正在服用纈沙坦藥品的患者不要擅自停藥，擅自停藥對(duì)于高血壓患者的風(fēng)險(xiǎn)更直接且嚴(yán)重。

涉及6家公司

公告顯示，目前國(guó)內(nèi)涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑企業(yè)，其中湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦制劑產(chǎn)品尚未出廠。

另外5家生產(chǎn)企業(yè)的上市產(chǎn)品中NDMA超出限值，分別是重慶康刻爾制藥有限公司、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司、山東益健藥業(yè)有限公司、海南皇隆制藥股份有限公司、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司。

這5家制劑生產(chǎn)企業(yè)均已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。

記者了解到，這5家公司中，哈三聯(lián)(15.580, 0.03, 0.19%)為上市公司；萬高藥業(yè)曾申報(bào)IPO，但去年7月申請(qǐng)終止IPO審查；而皇隆制藥是新三板公司。

近期，上述公司均已通過官網(wǎng)等渠道發(fā)布了有關(guān)公告，介紹事件對(duì)公司的影響，以及召回進(jìn)展。

哈三聯(lián)（002900）7月16日公告顯示，華海藥業(yè)是公司3家纈沙坦原料藥供應(yīng)商之一，公司決定主動(dòng)召回使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥生產(chǎn)的纈沙坦分散片產(chǎn)品。

年報(bào)顯示，該公司2017年纈沙坦分散片銷售收入為2870萬元，占公司合并報(bào)表營(yíng)業(yè)收入的比例為2.5%。

其中使用華海藥業(yè)原料藥生產(chǎn)的纈沙坦分散片，占銷售收入的比重為1.49%，公司認(rèn)為相關(guān)藥品召回不會(huì)對(duì)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)及年度財(cái)務(wù)狀況產(chǎn)生重大影響。

萬高藥業(yè)7月30日發(fā)布的公告顯示，公司對(duì)使用華海藥業(yè)原料生產(chǎn)的尚在有效期內(nèi)的纈沙坦分散片全部實(shí)施召回。截至7月29日17點(diǎn)，一級(jí)經(jīng)銷商召回率為47.07%。

▲圖片來源：萬高藥業(yè)招股說明書

從萬高藥業(yè)2017年初披露的招股說明書來看，纈沙坦分散片是公司主要產(chǎn)品之一，且該品種毛利率較高，近幾年的毛利率均在80%以上，不過纈沙坦產(chǎn)品占萬高藥業(yè)收入的比重并不高。

新三板皇隆制藥實(shí)施召回

與萬高藥業(yè)、哈三聯(lián)不同的是，纈沙坦產(chǎn)品是新三板公司皇隆制藥（834298）的主要收入來源。

皇隆制藥已于7月16日發(fā)布公告稱，在獲悉華海藥業(yè)原料藥檢出微量雜質(zhì)的情況后，為確保患者用藥安全，公司已實(shí)施召回工作，并將風(fēng)險(xiǎn)降低到最低。

不過由于召回工作并未結(jié)束，皇隆制藥表示召回造成的損失尚在統(tǒng)計(jì)中，預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)公司正常生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)產(chǎn)生重大影響。

皇隆制藥主營(yíng)心腦血管類、腸外營(yíng)養(yǎng)藥類和抗感染類藥品的生產(chǎn)和銷售，其主要產(chǎn)品包括纈沙坦分散片、注射用氨曲南等。

▲皇隆制藥生產(chǎn)的纈沙坦分散片

2017年，皇隆制藥營(yíng)業(yè)收入4.96億元，同比增長(zhǎng)34.84%；凈利潤(rùn)3356萬元，同比增長(zhǎng)19.65%。公司收入中，成品藥收入4.2億元，占比為84.75%，其余為原料藥。

皇隆制藥表示，纈沙坦分散片是目前抗高血壓藥物的主流品種之一，2017年皇隆制藥的營(yíng)業(yè)收入及利潤(rùn)主要來源于纈沙坦分散片的銷售。近三年其銷售收入占母公司同期營(yíng)業(yè)收入比重均超過55%，公司收入及利潤(rùn)來源相對(duì)集中。

在風(fēng)險(xiǎn)提示中，皇隆制藥表示，如果纈沙坦分散片的生產(chǎn)、銷售出現(xiàn)異常，將對(duì)公司業(yè)績(jī)產(chǎn)生較大的影響。

不過，華海藥業(yè)僅系皇隆制藥多家纈沙坦原料藥供應(yīng)商之一，此次召回的也僅涉及使用華海藥業(yè)原料藥生產(chǎn)的部分產(chǎn)品。

這從皇隆制藥的供應(yīng)商名單就可以看出來。2017年皇隆制藥前5大供應(yīng)商包括浙江天宇藥業(yè)、肇慶定康藥業(yè)等，合計(jì)采購(gòu)金額占其年度采購(gòu)比的26.92%。

2015年-2017年，華海藥業(yè)均不在皇隆制藥前5大供應(yīng)商之列。

知識(shí)普及

1．藥品中為何會(huì)出現(xiàn)NDMA雜質(zhì)？

答：NDMA是一種在自然界和工業(yè)生產(chǎn)過程中都會(huì)形成的一種有機(jī)化學(xué)物，NDMA存在于水、空氣、土壤中，某些食品中也存在很低含量的NDMA。該雜質(zhì)是纈沙坦原料藥在正常生產(chǎn)過程中，使用現(xiàn)行注冊(cè)工藝產(chǎn)生的微量雜質(zhì)。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產(chǎn)生的微量雜質(zhì)與后一步試劑產(chǎn)生的副反應(yīng)，現(xiàn)行工藝經(jīng)過相關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。

2.NDMA雜質(zhì)如網(wǎng)傳的那樣致癌嗎？

答：根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的分類標(biāo)準(zhǔn)， 1類致癌物質(zhì)屬于確定會(huì)致癌的物質(zhì)，包括吸煙、吸二手煙等。而NDMA被歸為2A類致癌物，指在大劑量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有相應(yīng)數(shù)據(jù)支持，但對(duì)人類致癌性沒有確切證據(jù)的物質(zhì)。目前尚無人體數(shù)據(jù)表明對(duì)人類具有確定的致癌性，所以其歸類為疑似致癌物。

3．如何知道自己服用的藥品是否屬于被召回產(chǎn)品？

答：為便于公眾掌握正在使用的藥品是否屬于召回范圍，上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)于7月26日上線了掃碼查詢功能，通過淘寶、天貓、支付寶等手機(jī)APP掃描包裝盒上的產(chǎn)品追溯碼，可實(shí)現(xiàn)即時(shí)查詢。如掃描后結(jié)果提示為“該藥品已被召回，請(qǐng)勿使用”，即為本次召回藥品。

4．藥品被召回后要停藥嗎？

答：國(guó)家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人提醒，正在服用纈沙坦藥品的患者一定不要擅自停藥，擅自停藥對(duì)于高血壓患者的風(fēng)險(xiǎn)更直接且嚴(yán)重。是否停藥或者換藥要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，可以聯(lián)系醫(yī)生更換其他不涉及召回的含纈沙坦藥品，或者選擇其他藥物替代治療。