新版GMP考驗(yàn)：中小藥企或遭淘汰 醫(yī)藥體制擠壓

　　在目前中國(guó)孱弱的藥品監(jiān)管體制下，新版GMP的施行，是否能扭轉(zhuǎn)藥品生產(chǎn)亂象，以達(dá)到提高藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制初衷，仍是疑問

　　2011年3月1日，中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（Good Manufacturing Practice，下稱2010版GMP）正式施行。

　　中國(guó)首部GMP頒布于1988年，并在1992年進(jìn)行修訂。上一版GMP修訂于1998年（下稱1998版GMP），參照的是世界衛(wèi)生組織（WHO）1992年針對(duì)發(fā)展中國(guó)家制定的GMP準(zhǔn)則。

　　長(zhǎng)期以來，中國(guó)的GMP一直面臨著質(zhì)量管理體系不完整、重硬件而輕軟件、政府監(jiān)管不力等問題。在國(guó)際貿(mào)易中，中國(guó)的GMP與美國(guó)、歐盟、日本等發(fā)達(dá)地區(qū)的要求也存在差距。

　　2010版GMP較之舊版，大大提高了準(zhǔn)入門檻，直接參照歐盟標(biāo)準(zhǔn)。

　　“促進(jìn)醫(yī)藥領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，促使國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)和國(guó)際接軌，是2010版GMP希望達(dá)到的目的之一。”一位參與了兩版GMP制定的人士表示。

　　2010版GMP規(guī)定，現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)將有五年過渡期達(dá)到規(guī)范要求，這意味著藥企在五年內(nèi)必須增加投入，此舉可能引發(fā)行業(yè)洗牌。

　　另一方面，在目前中國(guó)孱弱的藥品監(jiān)管體制下，2010版GMP的施行，是否能扭轉(zhuǎn)藥品生產(chǎn)亂象，以實(shí)現(xiàn)提高藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制目的，仍存疑問。

　　未實(shí)現(xiàn)的初衷

　　GMP制定的初衷，是為了加強(qiáng)藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制，降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，但縱觀中國(guó)GMP強(qiáng)制認(rèn)證十年的歷史，遠(yuǎn)未實(shí)現(xiàn)此初衷。

　　上世紀(jì)80年代開始，各地出于發(fā)展經(jīng)濟(jì)的需要，伴隨著“當(dāng)縣長(zhǎng)，開藥廠”的口號(hào)，大量藥企涌現(xiàn)。為整頓藥企小、散、亂的局面，國(guó)務(wù)院每年都下令整改，但效果不彰。

　　1988年，衛(wèi)生部制定了第一版GMP。六年后，衛(wèi)生部、原國(guó)家醫(yī)藥管理局、財(cái)政部等部門聯(lián)合成立中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì)，要求企業(yè)自愿接受GMP認(rèn)證。至該年底，衛(wèi)生部藥品認(rèn)證管理中心共向97家企業(yè)（車間）和13種藥品頒發(fā)了GMP證書。

　　由于是“自愿”的，GMP當(dāng)時(shí)并沒有真正發(fā)揮規(guī)范作用。至1998年底，藥企小、散、亂的局面并未改觀，藥品生產(chǎn)企業(yè)高峰時(shí)達(dá)6000余家，其中90％為中小型企業(yè)。

　　同一年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（下稱國(guó)家藥監(jiān)局）成立。該局成立之初便提出了GMP強(qiáng)制認(rèn)證的思路，并要求于2005年底之前完成認(rèn)證工作（體外診斷試劑、醫(yī)用氧企業(yè)認(rèn)證期限分別為2006年、2007年），逾期未通過認(rèn)證的企業(yè)將被強(qiáng)制停產(chǎn)。

　　2001年，藥品GMP認(rèn)證進(jìn)一步獲得法律支持，當(dāng)年頒布的《藥品管理法》明確，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照GMP要求組織生產(chǎn)。2004年底，最終獲得GMP認(rèn)證的企業(yè)為4668家，1000余家藥企因未得到認(rèn)證而停產(chǎn)。“離2000多家企業(yè)（被淘汰）的設(shè)想有些差距，但這次的認(rèn)證確實(shí)保證了藥品制劑和原料生產(chǎn)企業(yè)在一定的硬件條件內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。”一位參與1998版GMP認(rèn)證的人士表示。

　　2005年，新版GMP的制定提上日程。相較于舊版更注重硬件要求，新版GMP更側(cè)重生產(chǎn)過程的動(dòng)態(tài)管理，從原材料購(gòu)買開始，涵蓋生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，并延伸至藥品出廠后的追蹤。

　　在內(nèi)容上，人員資格、不同生產(chǎn)工藝過程的操作、設(shè)備設(shè)計(jì)的確認(rèn)制度、操作偏差的處理規(guī)則、各種原材料廠商的提供制度及出廠后的召回制度等都是首次提出，并進(jìn)行了明文規(guī)定。在執(zhí)行要求上，2010版GMP更加嚴(yán)格：1998版GMP如果認(rèn)證監(jiān)察發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷少于三條，可限期整改，然后進(jìn)行再次認(rèn)證；但2010版則規(guī)定，有嚴(yán)重缺陷將不予認(rèn)證。

　　中小藥企或遭淘汰

　　2010版GMP直接參照歐盟標(biāo)準(zhǔn)，繼續(xù)此前通過抬高門檻，促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)勝劣汰的思路。

　　“新版GMP會(huì)導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)的并購(gòu)，效益不好的企業(yè)迫于成本壓力會(huì)退出。五年的緩沖期給一些有資質(zhì)和潛力的企業(yè)做大做強(qiáng)的時(shí)間。”上海生物谷集團(tuán)總裁張發(fā)寶對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示。

　　目前，中國(guó)有近5000家藥品生產(chǎn)企業(yè)，90％以上為中小企業(yè)。據(jù)知情人士介紹，新版GMP是尚未出臺(tái)的醫(yī)藥企業(yè)“十二五”規(guī)劃中的重要環(huán)節(jié)。

　　規(guī)劃中提到，至2015年，希望有60家左右企業(yè)達(dá)到或接近國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，2000家－3000家企業(yè)通過新版GMP認(rèn)證。這意味著，規(guī)劃預(yù)計(jì)另外2000家左右的企業(yè)，將可能退出藥品生產(chǎn)行業(yè)，或被兼并。

　　為了通過新版GMP，企業(yè)需投入多大成本？此前據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局統(tǒng)計(jì)，通過1998版GMP認(rèn)證時(shí)，企業(yè)平均投入約為2880萬(wàn)元，以當(dāng)時(shí)藥企總數(shù)計(jì)，總投入約為1500億元。“如果要達(dá)到2010版GMP的標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)共需投入3000億－5000億元。”一位藥品行業(yè)資深人士估算。

　　就企業(yè)而言，增加的投入包括硬件和軟件改造兩方面。在硬件改造上，無(wú)菌制劑生產(chǎn)企業(yè)投入最大。無(wú)菌制劑是藥品風(fēng)險(xiǎn)中最大的劑型，近年來，引起社會(huì)關(guān)注的藥害事件，其“罪魁”多為無(wú)菌制劑。如2006年“齊二藥事件”中的假藥亮甲克素、安徽華源“欣弗”不良反應(yīng)事件。

　　2010版無(wú)菌制劑附錄采用了歐盟和WHO的潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)需要在廠房建造和設(shè)備大幅投入，以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

　　軟件投入的成本亦不菲。據(jù)一位不愿具名的無(wú)菌制劑生產(chǎn)企業(yè)人士大致測(cè)算，軟件投入將使部分品種生產(chǎn)成本增加一倍。

　　一位醫(yī)藥行業(yè)研究人士表示，對(duì)于大中型企業(yè)來說，為通過GMP認(rèn)證而增大投入并不算難題。“但對(duì)于占藥品生產(chǎn)行業(yè)90％的中小企業(yè)來說，新增的投入要消耗他們一年至兩年的凈利潤(rùn)。”

　　在投入重壓之下，一些中小企業(yè)已在尋求生存之道。一位藥品行業(yè)人士介紹，集中于浙江、江蘇、山東一帶的中小企業(yè)，像金華明珠制藥、南通華山藥業(yè)、蘇州萬(wàn)慶藥業(yè)、蘇州唐氏藥業(yè)等，正在尋求被并購(gòu)。
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　　醫(yī)藥體制擠壓

　　巨大投入之外，目前的醫(yī)藥體制也讓藥品生產(chǎn)企業(yè)倍感壓力。

　　在近期舉行的一次有關(guān)2010版GMP的內(nèi)部研討會(huì)上，一位藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人直言：“在現(xiàn)有的招標(biāo)體制下，誰(shuí)率先執(zhí)行這一規(guī)則，意味著誰(shuí)先死。”

　　中國(guó)社科院經(jīng)濟(jì)研究所研究員朱恒鵬分析說，目前，70％－80％的藥品是通過公立醫(yī)院銷售到患者手中的。而在生產(chǎn)企業(yè)——流通企業(yè)——公立醫(yī)院的整個(gè)鏈條中，藥品生產(chǎn)企業(yè)只能獲得藥品利潤(rùn)的10％－20％，藥品流通可獲得約20％，剩下的60％歸公立醫(yī)院。由此看來，在中國(guó)的藥品市場(chǎng)中，具有壟斷色彩的公立醫(yī)院占有主導(dǎo)地位。

　　為改變藥價(jià)高企的局面，近年來，國(guó)家采取一系列措施降低藥價(jià)，但卻并未改變“以藥養(yǎng)醫(yī)”的局面。根據(jù)現(xiàn)行的藥品招標(biāo)制度，藥品采購(gòu)價(jià)格不斷被壓低成為趨勢(shì)，降價(jià)壓力卻不可避免地向藥品生產(chǎn)企業(yè)傳導(dǎo)，再加上GMP要求的巨額投入，藥企面臨兩頭被擠的局面。

　　上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)秘書長(zhǎng)鄧秋明也認(rèn)為，現(xiàn)行基本藥物的招標(biāo)政策導(dǎo)向是低價(jià)原則，新版GMP 對(duì)實(shí)行基本藥物制度生產(chǎn)的企業(yè)壓力非常大。

　　在今年全國(guó)“兩會(huì)”中，部分醫(yī)藥界代表委員已對(duì)此提出質(zhì)疑?？苽愃帢I(yè)董事長(zhǎng)劉革新表示：“基本藥物招標(biāo)中，部分產(chǎn)品的中標(biāo)價(jià)已低于行業(yè)平均生產(chǎn)成本，根據(jù)日前公布的山東省招標(biāo)結(jié)果，250ml基礎(chǔ)輸液的中標(biāo)價(jià)僅為每瓶0.87元。而經(jīng)測(cè)算，該產(chǎn)品的平均生產(chǎn)成本最低為每瓶1.10元。”劉革新認(rèn)為，由此可能帶來藥品安全隱患。

　　企業(yè)為了通過GMP認(rèn)證而加大投入，加劇了成本倒掛，客觀上放大了藥品安全隱患。

　　對(duì)此，國(guó)家藥監(jiān)局人士表示無(wú)奈：“新版GMP使企業(yè)一定要增加投入，但藥監(jiān)局只管藥品質(zhì)量，不參與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管理。”

　　鄧秋明坦言，如果國(guó)內(nèi)招標(biāo)體制不改，那么率先通過歐盟認(rèn)證的優(yōu)秀企業(yè)，將會(huì)把產(chǎn)品銷往海外，有可能放棄國(guó)內(nèi)市場(chǎng)：“多家企業(yè)認(rèn)為現(xiàn)在在國(guó)內(nèi)做得很艱難。”

　　在今年“兩會(huì)”期間，醫(yī)藥界代表委員座談會(huì)上，多位藥企負(fù)責(zé)人提出，國(guó)家應(yīng)出臺(tái)相關(guān)政策，支持和鼓勵(lì)企業(yè)早日通過GMP認(rèn)證。

　　復(fù)星醫(yī)藥副總裁李東久建議，在基本藥物招標(biāo)時(shí)，政府可考慮凡是通過2010版GMP認(rèn)證的企業(yè)給予加分，在非基本藥物招標(biāo)中分出質(zhì)量層次，對(duì)通過認(rèn)證的產(chǎn)品提高定價(jià)，以鼓勵(lì)企業(yè)積極申報(bào)GMP認(rèn)證。

　　神威藥業(yè)董事局主席李振江也建議，對(duì)通過2010版GMP認(rèn)證的企業(yè)，可以不參與基本藥物招標(biāo)，或是政府在藥品招標(biāo)中通過提高定價(jià)予以傾斜。

　　監(jiān)管是關(guān)鍵

　　時(shí)至今日，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)行業(yè)小、散、亂的局面依舊。

　　據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局統(tǒng)計(jì)，至2009年底，全國(guó)4881家藥品生產(chǎn)企業(yè)中有70％產(chǎn)能不足5000萬(wàn)元。與此同時(shí)，藥品案件時(shí)有發(fā)生，僅2009年，中國(guó)共查處藥品案件19.69萬(wàn)起。

　　高標(biāo)準(zhǔn)的2010版GMP是否能扭轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象，一位參與制定2010版GMP的人士表示：“藥監(jiān)局嚴(yán)格把住標(biāo)準(zhǔn)，是新版GMP得以執(zhí)行的關(guān)鍵。”

　　多位藥品生產(chǎn)企業(yè)人士表示，1998版GMP在執(zhí)行中，藥監(jiān)部門存在“前緊后松”的現(xiàn)象，“開始檢查比較嚴(yán)格，到了后期，尤其是2004年固體制劑、原料藥等生產(chǎn)企業(yè)的檢查下放到地方藥監(jiān)局后，部分檢查便流于形式。”

　　出現(xiàn)此種現(xiàn)象，與中國(guó)現(xiàn)行藥監(jiān)體制相關(guān)。

　　1998年，當(dāng)時(shí)的國(guó)家藥監(jiān)局組建之初，曾參照美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的垂直監(jiān)管模式，實(shí)行省級(jí)以下垂直管理，力圖實(shí)現(xiàn)監(jiān)管獨(dú)立。

　　但無(wú)論人員還是規(guī)制，中國(guó)藥監(jiān)系統(tǒng)從建立到現(xiàn)在都無(wú)法與FDA相比。

　　2003年，國(guó)家藥監(jiān)局將食品的部分監(jiān)管職能并入，更名為現(xiàn)在的“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局”。

　　2008年國(guó)務(wù)院機(jī)構(gòu)改革中，國(guó)家藥監(jiān)局由國(guó)務(wù)院直屬機(jī)構(gòu)，變成了衛(wèi)生部歸管單位。雖然名義上仍然是副部級(jí)單位，但其職權(quán)形式的范圍大大受限。與此同時(shí)，藥監(jiān)系統(tǒng)的省以下垂直管理的體制改為地方政府分級(jí)管理，業(yè)務(wù)接受上級(jí)主管部門和同級(jí)衛(wèi)生部門的組織指導(dǎo)和監(jiān)督。

　　此后，藥監(jiān)系統(tǒng)的屬地化改革進(jìn)展不一，模式不同，亦使本就不甚強(qiáng)勢(shì)的監(jiān)管權(quán)愈加分散。

　　在此種背景下，各地的GMP認(rèn)證出現(xiàn)松懈，一位不愿具名的藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人透露：“河南省一些企業(yè)的口服液生產(chǎn)，單瓶灌裝就能通過認(rèn)證，連生產(chǎn)線都不用上。”國(guó)家藥監(jiān)局的內(nèi)部人士表示，他們?cè)拥脚e報(bào)，一些藥品生產(chǎn)企業(yè)甚至花錢打點(diǎn)GMP檢查員以應(yīng)付檢查。

　　此外，目前中國(guó)行政部門“重審批，輕監(jiān)管”的通病，在藥監(jiān)系統(tǒng)亦有例證。當(dāng)2006年安徽華源“欣弗”不良反應(yīng)事件發(fā)生后，當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門人士承認(rèn)，因?yàn)榘不杖A源通過了GMP認(rèn)證，他們便沒有按照《藥品管理法》規(guī)定進(jìn)行跟蹤檢查。

　　在現(xiàn)有藥監(jiān)體制下，2010版GMP是否堪當(dāng)重任，殊難樂觀。

　　本刊記者李微敖對(duì)此文亦有貢獻(xiàn)